Rango ist ein Chamäleon. Sein Dasein fristet er als gewöhnliches Haustier. Doch ein Wunsch beschäftigt Rango mehr als alles andere: Er möchte ein mutiger Held sein. Sein Traum wird wahr – allerdings etwas anders als von ihm erhofft. Aus Versehen wird er zum Sheriff der gesetzlosen Wüstenstadt „Dirt” ernannt.

Statt geblümtem Hawaiihemd trägt das tollpatschige Chamäleon jetzt Lederweste und Cowboystiefel und muss schon bald erfahren, dass zum Sheriff-Sein weit mehr als ein lässiges Outfit und erfundene Heldengeschichten gehören. Denn der Stadt „Dirt“ geht das Wasser aus und ihre Bewohner sind kurz davor zu verdursten. Deswegen setzen sie all ihre Hoffnungen in ihren frischgebackenen Sheriff.

Doch auf Rango warten in der staubigen Hitze der Wüste und bei dem Versuch das Rätsel des verschwundenen Wassers zu lösen, nicht nur Freunde…